Ученые нашли новый механизм, связанный с развитием болезни Альцгеймера

Исследователи Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета обнаружили механизм, который помогает объяснить, почему патологический тау-белок может принимать разные формы при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях. Команда Ryohei Watanabe, Edward B. Lee и их коллег показала, что присоединенные к тау-белку цепочки убиквитина способны влиять на структуру его патологических волокон. Работа опубликована в Nature Structural & Molecular Biology.

Тау-белок в норме участвует в поддержании структуры нервных клеток. При болезни Альцгеймера он меняет форму, начинает слипаться и образует плотные белковые волокна. Накопление таких структур связано с повреждением и гибелью нейронов.

При этом тау-волокна могут отличаться по строению. Разные варианты таких структур встречаются при разных так называемых тауопатиях — группе нейродегенеративных заболеваний, к которым относится и болезнь Альцгеймера. Одним из нерешенных вопросов оставалось то, почему один и тот же белок способен формировать настолько разные патологические структуры.

Авторы изучили образцы мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и с редкой вакуолярной тауопатией. В исследование вошли образцы от трех пациентов с болезнью Альцгеймера и трех пациентов с вакуолярной тауопатией. Ученые подтвердили, что патологический тау-белок в обоих случаях покрыт цепочками убиквитина.

Убиквитин — это небольшой белок, который клетка присоединяет к другим белкам. Он участвует в регулировании их работы и в системе удаления поврежденных молекул. В данном случае исследователи проверили, может ли положение цепочек убиквитина влиять на строение патологического тау.

Для этого они использовали небольшую молекулу ubistatin B, которая взаимодействует с убиквитином. После химического воздействия ученые увидели, что у некоторых тау-волокон менялось взаимное расположение их структурных частей. То есть изменение убиквитина рядом с тау-белком фактически могло перестраивать сам патологический агрегат.

Структуру белковых волокон исследователи изучали с помощью криоэлектронной микроскопии. Она позволила увидеть, что тау из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и с вакуолярной тауопатией имеет разное строение. Для вакуолярной тауопатии ученые обнаружили сразу пять вариантов тау-филаментов, причем два из них ранее не описывались в образцах человеческого мозга.

Чтобы проверить, связано ли различие структуры с поведением тау в живом организме, ученые также вводили выделенные из человеческого мозга тау-филаменты мышам. Всего в эксперименте участвовали 15 животных: восьми вводили тау из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, семи — тау из образцов с вакуолярной тауопатией. Через три месяца характер распространения патологии в мозге мышей различался и частично повторял картину соответствующих заболеваний у человека.

Пока это фундаментальное исследование, а не работа нового лекарства. Ученые не показали, что воздействие на убиквитин способно остановить болезнь Альцгеймера у человека. Но выявленный механизм может помочь лучше понять, что определяет устойчивость и распространение патологического тау, а в дальнейшем — искать новые точки воздействия для терапии тауопатий.

Исследование выполнила команда Пенсильванского университета. В работе участвовали специалисты Лаборатории трансляционной невропатологии, Центра исследований нейродегенеративных заболеваний и кафедры биохимии и биофизики Медицинской школы Перельмана.